肾性贫血是各种肾脏病致肾功能下降时,肾脏促红细胞生成素(EPO)生成减少及血浆中的一些毒性物质干扰红细胞生成并缩短其寿命而导致的贫血。肾功能不全若伴发铁缺乏、叶酸或维生素B12缺乏,或伴发消化道出血等失血情况时,也参与贫血的发生。本病是慢性肾脏病(CKD)的常见并发症,也是慢性肾脏病患者合并心血管并发症的独立危险因素。
随着肾功能减退,贫血的发生率逐渐升高,贫血的程度逐步加重。大约在肾小球滤过率(GFR)小于60ml/(min?1.73m2)时,贫血的发生率即显著升高。CKD肾功能的衰退和铁代谢紊乱可引起促红细胞生成素(EPO)的相对或绝对的不足;尿毒症患者血浆中存在的某些毒性物质可干扰红细胞的生成和代谢,从而导致肾性贫血的发生。铁是红细胞生成过程中的重要元素,也是血红蛋白合成的必须原料,铁稳态的失衡是导致CKD贫血发生和发展的主要原因之一。
综上所述,目前主流观点认为贫血对CKD的疾病进程和预后有显著影响。
最新分析根据CKDOPPS的最新(年6月刊)发现,在关于来自巴西,德国和美国的名NDD-CKD患者(未使用贫血药物,如口服铁剂、静脉注射铁剂或促红细胞生成剂等)的前瞻性队列研究数据中,口服铁剂是最常用的治疗选择,但仅占铁缺乏症患者的四分之一。
该研究排除了(a)缺少人口统计学和/或临床病史数据,或(b)随访期间没有实验室和药物数据的患者。报告了贫血治疗开始的累积发生率(CI),并按生化参数和患者特征分层。
图中概述了超过12个月的贫血药物转换和停用模式。开始贫血治疗的大多数患者一年后在巴西(54%)和美国(51%)不再接受治疗。在德国,终止治疗的比例要低得多(22%)。
所以我们清楚地认识到,随着时间的增长,贫血处方和治疗中断的国家存在差异,这可能是由于地区政策和医师主导的CKD贫血管理不平等所致。尽管血红蛋白是与处方相关的主要因素,但一年中只有约一半的Hb10g/dL患者接受任何贫血药物治疗。
在国外的情况不尽人意,那么国内的呢?
年的《肾性贫血诊断与治疗中国专家共识》中强调,我国的CKD患病率约占成年人群的10.8%(1.2亿人),其中50%以上患者合并贫血,透析患者贫血患病率高达95%以上。ND-CKD患者贫血的知晓率及重视程度也普遍较低,只有39.8%的贫血患者进行了红细胞生成刺激剂(ESAs)治疗,27.1%患者进行了铁剂治疗;约有一半的新透析患者在透析前未进行贫血纠正,且已接受治疗的另一半患者也存在达标率低和依从性差的问题。
从这些数据上来看,我们推动肾性贫血规范化诊疗的任务也同样艰巨而繁重,前进的道路并不平坦。
肾性贫血的发生机制1/促红细胞生成素(EPO)缺乏,EPO大约90%由肾小管旁间质细胞合成。尿毒症患者由于肾组织的纤维化,EPO合成明显减少,绝大部分患者存在EPO缺乏。
2/铁及维生素缺乏,透析患者由于食欲欠佳等原因,造成铁摄入减少,存在明显的铁缺乏,且患者体内有明显的炎症状态,氧化应激反应增强,造成铁的利用障碍,加重了铁缺乏的状态。另外,大量的维生素在透析中丢失,补充不足,也会造成造血原料的缺乏。
3/继发性甲状旁腺功能亢进,由于透析患者合并钙磷代谢紊乱,出现继发性甲状旁腺功能亢进,过高的iPTH对红细胞的生成有抑制作用。iPTH的升高造成骨代谢的紊乱,使骨髓造血微环境发生改变,造血干细胞活化受抑,红细胞生成减少。
4/透析不充分、失血、自身免疫性疾病等原因均会加重贫血。贫血临床表现的症状:轻度贫血通常没有明显自觉症状。当贫血加重时,较常表现为乏力、呼吸困难,其它症状包括注意力难以集中、头晕、睡眠障碍、畏寒及头痛等。上述症状进展缓慢,机体可代偿。严重贫血时,心输出量增加明显,可出现心悸、体力下降以及左心室肥大。有些患者的止血功能、免疫功能、性功能和认知能力同时下降。心绞痛、间歇性跛行和一过性脑缺血偶见。
铁剂治疗血液透析患者补充铁剂可选用口服及静脉两种方式,虽然指南提出血液透析患者试用口服补铁治疗的方案目前是可接受的,但目前国内外指南均推荐静脉补铁是血液透析患者最佳的补铁途径。
铁剂的分类补铁分为口服和静脉两种:
静脉补铁大致分为:蔗糖铁注射液、葡萄糖酸亚铁、右旋糖苷铁。
口服补铁主要是:多糖铁复合物胶囊、琥珀酸亚铁等。
静脉补铁和口服补铁的优缺点(1)口服铁
优点:给药方便,安全。
缺点:生物利用度有限,大多数血透患者因失血等造成铁丢失超过铁的补充,最终导致铁的负平衡。
用药后胃肠道反应发生率高,造成患者依从性差。
与其它用药如含钙和磷的结合剂、抗生素等相互作用也影响其吸收。
(2)静脉铁
优点:可以被患者更好地耐受。
所有静脉铁均显示出有生物活性铁,故可被迅速动员和释放入网状内皮系统,并立即为红细胞生成所利用,使血液透析患者达到更好地血红蛋白水平。
缺点:静脉补铁最严重的不良反应是过敏反应,如过敏性休克等严重不良反应,而静脉铁剂蔗糖铁较少发生。
静脉补铁可引起氧化应激反应(有待研究)。
有研究显示静脉用药后CRP(C反应蛋白)有升高,应注意观察静脉铁诱发感染的可能。
另:静脉补铁可节省ESA用量、增加(或许有独立作用)ESA效应,满足目标Hb的要求。
年KDIGO指南:无论是否应用ESA治疗,推荐在转铁蛋白饱和度(transferrinsaturation,TSAT)≤30%且铁蛋白≤ug/L的情况下静脉补铁治疗。
补铁注意事项(1)静脉铁剂初始治疗需要做过敏试验,输注60min内严密监护患者,需配有复苏设备及药物,有受过专业培训的医护人员对其严重不良反应进行评估。
(2)有全身活动性感染时,禁用静脉铁剂治疗。
若患者TSAT<20%和(或)血清铁蛋白<μg/L,需静脉补铁~mg/w,连续8~10w。若患者TSAT≥20%,血清铁蛋白水平≥ng/ml,则每周1次静脉补铁25~mg。若血清铁蛋白>μg/L,补充静脉铁剂前应评估EPO的反应性、Hb和TSAT水平以及患者临床状况。此时不推荐常规使用静脉铁剂。
静脉注射铁剂是血液透析患者贫血治疗的首选途径,但过量使用有严重的不良后果,如可能加重氧化应激、炎症、内皮功能障碍、心血管疾病和免疫缺陷,以及可能增加微生物感染的风险。其不良后果主要由铁催化产生的活性氧,以及由此产生的细胞损伤和功能障碍所介导。
红细胞生成刺激剂(ESAs)治疗治疗时机ND-CKD患者:应在Hb<g/L时启动ESAs治疗。
PD-CKD和HD-CKD患者:由于透析患者Hb下降速度比非透析患者快,为避免其Hb低于90g/L,应在Hb<g/L即启动ESAs治疗。
ESAs初始剂量及用量调整(1)推荐根据患者的Hb水平、体重、临床情况、ESAs类型以及给药途径决定ESAs初始用药剂量。对于CKD透析和非透析患者,重组人红细胞生成素的初始剂量建议为~U/kg/周,分2~3次注射,或00U,每周1次,皮下或静脉给药(非血液透析患者一般皆用皮下注射)。
红细胞生成刺激剂(ESAs)治疗
(2)初始ESAs治疗的目标是Hb每月增加10~20g/L,应避免1个月内Hb增幅超过20g/L。
(3)ESAs初始治疗期间应每月至少监测Hb水平1次。
(4)应根据患者的Hb水平、Hb变化速度、目前ESAs的使用剂量、ESAs治疗反应及临床情况等多种因素调整ESAs剂量。推荐ESAs治疗1个月后再调整剂量。
如果Hb升高未达目标值,可将红细胞生成素的剂量增加,每次增加20U/kg,每周3次;或00U,每2周3次。如果Hb升高且接近g/L时,或在任意4周内Hb水平升高超过20g/L,应将剂量降低约25%。
当Hb水平达到目标值范围时,应减少ESAs剂量,但不应完全停止给药。停止给予ESAs,尤其是长时间停药,可能导致Hb持续降低,使Hb降低到目标范围以下。约10%~20%CKD贫血患者对ESAs呈低反应。若治疗期间出现ESAs低反应性,其诊断和处理参见ESAs低反应性的原因及处理。
血液透析贫血患者应提高监测频率、联合应用ESA及静脉铁剂纠正贫血的治疗策略。血液透析患者抗贫血治疗的最佳目标不仅要Hb平稳达到指南推荐的目标水平,更要使Hb水平成功地稳定在目标范围之内。
输血治疗输血原则(1)对于肾性贫血治疗,在病情允许的情况下应尽量避免输注红细胞,减少输血反应的风险。
(2)适合器官移植的患者,在病情允许的情况下应避免输注红细胞,以减少发生同种致敏的风险。
适应证红细胞成分输血的指征应遵循输血法并参考患者具体情况来定,包括:已出现贫血相关症状及体征的严重贫血者,如急性失血致血流动力学不稳定者;手术失血需要补充血容量者;伴慢性失血的ESAs不敏感患者。
注意事项(1)Hb≥g/L时,不推荐输血;
(2)患者Hb<70g/L,血容量基本正常或低血容量已被纠正,需要提高血液携氧能力时应考虑输血;
(3)因红细胞破坏过多、丢失或生成障碍引起的慢性贫血,Hb<60g/L,并伴有缺氧症状时可考虑输血;
(4)患者不能耐受贫血所带来的心肌缺氧或心功能衰竭,安静时心率>次/min,活动后心率>次/min或出现奔马律时可考虑输血;
(5)高危患者(年龄>65岁,合并心血管或呼吸道疾病患者)对贫血耐受性差,Hb<80g/L时可考虑输血;
紧急情况下,当输注红细胞的利大于弊时,可考虑输注红细胞治疗。这些情况包括:需要快速纠正贫血来稳定患者全身情况时(如急性出血、不稳定性冠心病);术前需要快速纠正Hb水平时。
输血相关风险包括溶血反应、发热反应、过敏反应、急性肺损伤、枸橼酸盐中毒和高钾血症、移植物抗宿主病、病毒传播和血液污染等。因此我们提倡在衡量输血与其他贫血治疗方式的利弊之后,谨慎选择输血。
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