▼年7月，在线发表于JMC上的一篇文章，作者应用“骨架跃迁”策略得到一种靶向PHD2的临床候选药物，其代表性化合物17具有不错的活性和良好的ADMET性质。化合物17目前正在一期临床试验中进行评估。▌介绍贫血是以循环血红细胞（RBCs）水平异常降低或存在的血红蛋白（Hb）含量不足为特征的疾病；最终导致到达组织和器官的氧气含量不足。最近，脯氨酰羟化酶（PHDs）小分子抑制剂使用已被临床验证为贫血治疗的新型有效疗法。它们的作用机制是通过上调内源性EPO来克服rhEPO治疗的副作用。在三种PHD亚型（PHD1，PHD2和PHD3）中，PHD2是分布最广泛的同工型酶，在调节HIF-α稳态及其下游基因表达（如EPO）中起主导作用。抑制PHD2被认为是上调内源性EPO水平用于治疗贫血的有效策略。在过去的二十年里，越来越多的PHD2抑制剂被开发出来。到目前为止，已有超过10种PHD2抑制剂进行了临床试验，其中3种已经获得批准（Figure1A）。从结构上看，所有临床试验或批准的PHD2抑制剂都是内源性辅助因子2-OG的类似物。▌结果和讨论1.PHD2抑制剂的设计和SAR研究如Figure1A所示，化合物1a-1c中具有3-hydroxylpicolinoylglycine结构片段（蓝色部分），该结构片段能够结合在PHD2的催化位点（Figure1B-1D）。此外，化合物1a-1c中的红色部分也能够阻止HIF靠近PHD2的催化位点（Figure1E）。通过对化合物1a-1c结构特点的总结，作者应用“骨架跃迁”策略（ScaffoldhoppingStrategy）将红色部分替换为同样具有刚性和线性（rigidandliner）特点的炔基片段，同时保留了蓝色部分，从而设计出了化合物2，其中“R”表示为各种各样的取代基团。如Table1和Table2所示，作者进行了SAR研究。最终得到了化合物17，其具有最好的抑制活性（PHD2IC50=64.2nM）。2.分子对接研究为了更深入地了解这些炔基化合物与PHD2酶结合模式的关键结构特征，作者利用蛋白配体对接软件GOLD5.1对具有代表性的化合物6和17进行了分子对接研究。3.选择性研究作者研究了化合物17对其他酶的选择性情况。这些基于酶的结果表明17是一种有前途的PHD抑制剂，具有良好的HIF稳定选择性窗口。4.化合物17稳定了HIF-α并上调EPO的表达和分泌5.代表性化合物对体内血浆EPO水平的影响结果表明，化合物17对血浆EPO水平的上调效果最好，其效果甚至优于阳性对照FG-。6.化合物17的药代动力学性质研究作者研究了化合物17在健康大鼠和比格犬体内的药代动力学，以评价其吸收、分布、代谢和排泄(ADME)性质。表明化合物17具有不错的半衰期和口服生物利用度。结果表明化合物17在这五种肝微粒体中具有良好的稳定性，特别是在人肝微粒体中。结果表明化合物17可能具有合适的药代动力学行为，并在人类中具有较高的稳定性。结果表明化合物17产生临床药物-药物相互作用的可能性很低。7.口服化合物17可改善顺铂治疗诱导的贫血8.化合物17的亚急性毒性和遗传安全性评价以上结果表明化合物17具有较好的安全性，对正常组织无急性毒性，治疗窗口宽。此外，还通过AMES实验评价了化合物17的遗传毒性，未观察到显着的的遗传毒性。综上，这些发现表明化合物17在体内具有可接受的安全性，适合进一步的临床开发。▌结论在这项工作中，作者应用“骨架跃迁”策略，用刚性和线性的5-炔基吡啶核取代了FG-中的刚性异喹啉核，从而开发了一系列新型的含炔基的PHD抑制剂。在这些化合物中，化合物17在体外和体内都被认为是活性最高的化合物。根据其总体药理、药代动力学和初步的安全性，化合物17作为口服治疗贫血的药物已进入人体临床研究。参考出处：1.
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