来源：《造血干细胞移植的临床实践》JenniferTreleaven,A.JohnBarret
编辑：中科政兴
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对地中海贫血患者的支持治疗取得重大进展,已显著延长了患者的寿命。但是患者仍然会受致人伤残的症状的折磨,特别是到了中年,大多数患者会因疾病的并发症和治疗时出现的并发症而早逝。干细胞移植(SCT)是唯被证实能够治愈该病的疗法,不仅能使症状消退,而且患者不必进行费神又费力的终身治疗。对异常血红蛋白病患者及其医生而言,考虑到其中存在的风险,决定是否进行SCT并不容易,因为这些疾病通常不是马上就会有生命危险。本文将讨论每个患者都需要考虑的最重要的一些问题,总结现有证据,以帮助患者和其治疗小组决定是否进行移植。
地中海贫血的临床表现
重型地中海贫血患者出生后第一年内会出现贫血和发育不良。大多数儿童由于骨髓外造血也会出现肝脾大。如果不输红细胞,大多数重型地中海贫血患儿会在10岁内死亡。如果有条件,在1周岁前就开始定期输血的多数患者,即使未根治,也可以依靠每隔3-4周输一次红细胞而维持终身。输红细胞可以改善贫血症状,恢复正常发育,减少铁吸收的增加,防止胸部、腹部和骨骼部位髓外造血的不利影响。但不幸的是所有患者都会出现输血相关的铁过载,它会导致进行性的多脏器功能障碍,尤其会影响心脏、肝、胰腺和脑垂体。如果不进行有效的去铁治疗,由此引发的心律失常、心力衰竭、肝硬化、糖尿病、生长发育受阻会导致很多患者在20~30岁间死亡,即使在发达国家也一样。去铁治疗的依从性在很大程度上决定了经输血洽疗的地中海贫血患者寿命的长短:近期数据显示,高达68%~92%的对治疗依从性好的患者活到了40岁,尽管会有相当多的并发疾病存在;而对去铁治疗依从性差的患者就很少有活到35岁以上的。
干细胞移植在地中海贫血治疗中的作用
SCT最大的优点是其治愈的可能性大,若不进行干细胞移植,患者很可能终生都要进行有创的、代价极高的治疗,寿命也会缩短。随着内科治疗不断改善,去铁治疗依从性好的患者几乎%都能活过儿童期。对这样的儿童来说,SCT能为其提供更好的生存质量。SCT对生存率的显著影响需要在接受移植的儿童活到30多岁甚至40多岁时才会显现出来,因为这时未接受移植的患者死亡率急剧升高。另一方面,对去铁治疗依从性较差的患者则很少能活过35岁;对这些患者来说SCT提高其生存质量的同时的确能提供生存率方面的优势。
HLA完全相合家庭供者骨髓移植
大多数地中海贫血移植使用的骨髓来自人类白细胞抗原(HILA)全相合同胞供者。尽管进行SCT的家庭只有不足一半能找到合适的同胞供者,许多进行或未进行产前检查的家庭还是决定要孩子,希望生育的孩子是HA完全相合的且不会患地中海贫血。另外,越来越多的夫妇开始依靠胚胎植入前的基因诊断和HLA配型(PGD-H)来确定要生育的孩子是未患地中海贫血的HLA匹配同胞供者虽然目前的成功率还非常低。同胞供者有地中海贫血性状并不是SCT的禁忌,因为它对移植结果并没有显著影响。为获得足够的干细胞,供者年龄至少应该两岁以上;即使要以脐带血作为干细胞来源,也建议等到供者两岁以后,这样一旦需要可以提供备用干细胞。有血缘关系的近亲有时也能提供HLA相合的配型,如果确有必要进行SCT,可以找出准确的家系图,扩大供者检测范围。这种移植的资料比较有限但没有发现结果有显著差异。相比之下,利用错配亲属供者的移植物排斥率和死亡率则很高。仅有的一项已发表的系列研究报告了6例移植成功,10例移植相关死亡,13例植入失败。
脐带血移植
用HLA全相合同胞供者的脐带血干细胞进行SCT治疗血红蛋白病较骨髓移植有一些优势:脐带血干细胞常可以(但不总是)不需要供者骨髓采集,移植物抗宿主病(GVHD)发生率降低可能与脐带血干细胞有关,欧洲脐血库的数据显示了高存活率(33例地中海贫血患者存活率%)。然而这些数据也显示移植物排斥率有所升高(21%)这可能反映了没有一贯采取清髓性预处理的情况下,干细胞数量的重要性。虽然这项研究中,干细胞数量未预示植入结果,但通过添加塞替派加强预处理强度或者不使用甲氨蝶呤预防GVHD移植物排斥率会下降。
外周血干细胞移植
已发表的关于血红蛋白患者进行外周血干细胞(PBSC)移植的报告较少,且没有大规模或前瞻性研究。PBSC还没有被广泛用于地中海贫血SCT,主要是由于大部分供者是幼童,不愿意使用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或中心静脉导管。另外,在一个最大规模的回顾性系列研究中,比较了73例接受PBSC的患者和例接受骨髓移植的患者,在PBSC移植中出现严重GVHD的风险更高(相对危险系数RR1.94;P=0.),表明骨髓仍应是地中海贫血SCT首选干细胞来源。
非血缘相关供者SCT
非血缘相关供者SCT治疗地中海贫血的临床经验仅限于少部分患者,且其预处理方案、患者年龄段和供者类型呈现多样化,随访时间相对较短。在一个最大的系列研究中,意大利多中心协作组报告在中位年龄为14岁的32例连续的患者中,总生存率为79%,无病生存率为66%。这些数据显示了非血缘相关供者SCT治疗地中海贫血的可行性,最近又有新的资料补充进来,一项总数为68例患者的研究也显示了类似的结果。但是,非血缘相关供者SCT在地中海贫血治疗中的作用还有待进步确认,最好能通过仔细选择供者和精心设计的临床对照试验来深入研究。
干细胞移植的结果
生存率和无病生存率
单中心治疗的最大系列的患者来自佩萨罗中心,他们最先提倡用SCT治疗地中海贫血。从到年的22年间,3例连续性患者(年龄1~35岁)接受了移植,20年以上的KaplanMeier生存分析结果无病生存率为68%,显示干细胞移植实现了该病的长期治愈。这些资料中除了HLA全相合同胞供者移植外,还包括错配和非血缘相关供者移植,有丿儿童也有成人。当前的临床实践中,大多数移植是在儿童中采用HLA全相合同胞供者骨髓进行的,对于这些患者,多数中心(包括佩萨罗中心)报告的结果相当好,总生存率90%左右,无病生存率80%~90%,除了那些有严重铁过载的患者。采用非血缘相关供者的移植结果通常不佳。相对于那些HLA全相合家庭供者SCT后的结果,来自LANasa及其同事的68例患者的系列研究的最新结果也进一步证实了先前研究所显示的较低总生存率(79%)和无病生存率(66%)结果,尽管这可能和非血缘相关供者移植的受者相对较高的中位年龄令(15岁)有关。
对将来重型地中海贫血治疗改进的展望
未来十年里内科治疗和预防移植相关并发症方面的进展会影响到医生和他们的患者关于SCT作用的决定。内科治疗方面主要的进展可能来自:基于磁共振成像(MRI)技术评估出的肝和心脏铁负荷制定适合不同患者的去铁治疗方案;对新的口服铁螯合剂远期疗效的更多了解;红细胞配型技术和安全性的改善;对不同基因型对地中海贫血并发症和治疗反应的影响的进一步了解。在干细胞移植方面,主要的进展应该是集中在发展有效的非清髓性预处理方案上,以减少移植相关毒性,消除目前观察到的较高的移植排斥风险。最后,基因治疗临床试验现在已经开始给我们带来治愈所有重型地中海贫血患者的希望,而不仅仅是那些有HLA全相合供者的患者。
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