生物技术的进步使基因治疗成为医学研究的前沿。年5月，人类第一次进行了成功的基因治疗研究，自此，研究者们进行了超过个与基因治疗相关的临床试验。近年来，越来越多的基于基因和核酸的产品得到了临床发展。人类基因治疗无疑是21世纪许多人类治疗方法的有效补充。
文末有福利，记得看完喔！一、基因治疗的概念
基因治疗是一项将治疗性核酸聚合物导入患者细胞，在DNA或RNA水平上改变基因表达的技术，以达到治疗或预防疾病的目的。由于其独特的靶向“不可治疗”靶点的能力，基因治疗成为了除传统小分子和大分子治疗之外的第三大药物平台。与大多数生物疗法不同，基因治疗具有特定的组织/细胞趋向性，可以进入细胞。许多产品直接进入疾病部位。。年公布的EMA指南提供了一个更全面的定义：“基因治疗药物（GTMP）产品通常包括一个载体或运载配方/系统，其中包含一个基因构建物，该基因构建物旨在表达负责调控、修复的特定治疗序列或蛋白质，基因序列的添加或删除。”表1给出了临床试验中当前批准的GTMPs和基因治疗候选药物的示例。年以来批准上市的基因治疗相关产品总结在表2中。
表1：临床研究中的基因治疗候选药物表2：年以来已上市的基因治疗相关产品二、基因治疗的方法与类型
基因治疗主要有以下三种方法：
1、将一个正常基因插入基因组的一个非特异性位置来替代非功能基因（最常用）。
2、通过同源重组，将一个正常基因替换异常基因。
3、特定基因的调节，可以改变基因的开启或关闭程度。
基因治疗具有广泛的潜力，可以用于治疗多种单基因隐性疾病，例如囊性纤维化、血友病、肌营养不良、镰状细胞性贫血等，或者一些获得性遗传疾病，如癌症和某些病毒感染。其他的一些基因治疗项目针对糖尿病、心脏病、关节炎和阿尔兹海默病等也在研究中。图1为与各种疾病相关的人类基因治疗试验方案的比例。
图1：各种疾病相关的人类基因治疗试验方案比例根据对于治疗细胞种类的不同，基因治疗可以分为两种类型，体细胞基因治疗和生殖细胞基因治疗。体细胞基因治疗是指将治疗基因转移到患者的体细胞中。任何修改和影响将仅限于个别患者，不会由患者后代或以后继承；生殖系基因治疗是指生殖细胞（精子或卵子）通过引入整合到其基因组中的功能基因进行修饰。因此，由于治疗引起的变化将是遗传的，并将传递给后代。从理论上讲，这种方法在抵抗遗传疾病和遗传性疾病方面应非常有效。然而，由于某些技术原因及伦理道德考虑，这种治疗方式不太可能在人类中进行尝试。
三、基因治疗药物目前发展的局限性
虽然基因治疗药物的临床试验正如火如荼的进行当中，但任何治疗手段都具有一定的风险。基因治疗的一些可能存在的问题主要包括以下几点：
1、基因治疗的短暂性：如前文所说，目前更多的基因治疗手段均针对于体细胞，因此将治疗性DNA整合到基因组中的问题以及许多细胞的快速分裂性质阻止了基因治疗的长期有效性。患者将不得不接受多轮基因治疗。
2、免疫反应：无论何时将异物引入人体组织，免疫系统都会进化为攻击入侵者。以降低基因治疗效果的方式刺激免疫系统的风险总是可能的。此外，免疫系统对入侵者的增强反应使得基因治疗难以在患者中重复。
3、病毒载体的问题：病毒虽然是大多数基因治疗研究中的首选载体，但却给患者带来了各种潜在问题-毒性，免疫和炎症反应以及基因控制和靶向问题。
4、多基因疾病：单基因疾病是基因治疗的最佳候选者，但一些常见疾病，如心脏病、高血压、阿尔兹海默病等是由许多变异综合影响引起的，很难使用基因治疗手段有效治疗。
5、插入诱变：如果在基因治疗的过程中，DNA融合到基因组中的错误位置，例如插入在抑癌基因中，可能会诱导肿瘤。
四、基因治疗药物的免疫原性评价
基因治疗药物产生的免疫反应是科学家们不愿意看到的，因此如何规避或尽量减少免疫反应是研究者们研究的重点。基因治疗药物的免疫原性应该考虑三个潜在的挑战：
1、抗DNA/RNA转基因的免疫原性
2、对递送载体的免疫原性，例如病毒衣壳或脂质体等
3、DNA/RNA编码蛋白作为有效分子替代治疗基于mRNA的酶。
应采用基于风险的方法评估基因治疗的潜在免疫原性，用于测定抗DNA/RNA、抗递呈载体/载体（例如LNP的抗脂成分）和抗蛋白抗体的生物分析分析方法应单独开发和验证。FDA关于研究细胞和基因治疗产品临床前评估的指南表明，对病毒载体产生免疫应答的可能性很高，需要进行监测。在使用病毒载体的基因治疗的情况下，预先存在的病毒衣壳抗体会显著阻碍基因治疗给药的有效性。对于临床研究，应对所有类型的基因治疗s实施免疫原性策略。然而，不同的免疫原性试验应取决于发展阶段和每种载体类型的特性。如果考虑免疫原性（例如病毒衣壳或异基因细胞产品），则应评估每个受试者对产品的免疫反应。这种评估可能包括监测细胞和体液免疫反应的证据。此外，在整体免疫原性评估中还应考虑监测急性免疫应答的其他方法。
在排除自身免疫疾病的情况下，mRNA自身很难显著诱导免疫原性，因此，抗mRNA的抗体可以被视为低风险抗体，不需要被特殊
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