中华新生儿科杂志,,33(1)
新生儿化脓性脑膜炎(简称"化脑")是新生儿期严重感染性疾病。年英国学者研究发现，虽然新生儿化脑病死率从年的50%降至目前的10%～15%，但其发生率并未降低，仍为0.38‰[1]。新生儿化脑幸存者中10%～20%可出现神经系统后遗症，严重者包括认知障碍、双侧听力丧失、运动障碍、癫痫等，相对较轻的后遗症包括行为异常、学习困难、肌张力减退等[2]。新生儿化脑临床表现不一，有的仅表现为不典型的全身感染症状，有的可能有相应神经系统症状和体征，早期诊断和及时给予合适的抗菌治疗对改善预后具有重要意义[3]。目前国外已对新生儿化脑总体发病趋势和相关流行病学资料进行常规收集并定期更新，而我国相关病例资料甚少且多为单中心数据报道。本文重点分析分布于我国西南和西北地区的5医院年1月至年12月新生儿化脑的发病情况、常见发病人群、临床表现、转归及存活率等，以了解我国新生儿化脑的特点。
对象和方法
一、研究对象
回顾性收集年1月至年12月5医院新生儿科收治的新生儿化脑患儿。5家医院医院、重庆医院、医院、医院、医院，分布于我国西南和西北地区，医院且新生儿重症监护病房资源配置良好。
纳入标准：足月儿日龄≤28d，早产儿校正胎龄至40周后28d内；参照《实用新生儿学》诊断标准[4]，具备感染和化脑的临床表现，脑脊液常规、生化检查结果符合化脑的诊断标准或脑脊液中培养出细菌。排除合并脑脊膜膨出、脊柱裂、复杂性先天性心脏病等严重先天发育畸形、有遗传代谢性疾病及在调研过程中资料填写不全的患儿。
本研究已通过中国临床试验注册中心审批(ChiCTR-EOC-)及重庆医院伦理委员会审批[()年伦审(研)第(3)号]。
二、研究方法
1．数据收集与记录：
采用描述性流行病学调查方法，回顾性收集符合条件的病例资料，各协作单位的入选病例由指定执行人员填写调查表，准确完整的完成后将数据呈递协调中心。调查表主要内容包括患儿基本情况、孕母情况、围产期情况，入院时诊断、感染时临床表现、实验室检查、入院后治疗、感染伴随症状、治疗结局及转归等。
2．观察指标：
观察终点为患儿出院，主要指标包括新生儿临床表现、血液和脑脊液检查结果、头颅MRI/CT结果及转归。所有患儿出院前均行头颅MRI/CT检查。早发型化脑指诊断日龄≤3d；晚发型化脑指诊断日龄3d。转归分为治愈、好转、死亡、未愈。治愈为临床症状消失，脑脊液检查正常、病原菌复查阴性，未出现并发症。好转为临床症状消失，脑脊液仍异常，未出现并发症。死亡指出院前院内死亡或放弃后死亡；自动出院后死亡指家长放弃治疗出院后3日内在家中或其他医疗机构死亡。未愈为临床症状无好转，脑脊液仍异常，头颅影像学检查出现神经系统并发症。所有协作单位均于年6月至9月对放弃治疗和自动出院的患儿完成了电话随访。
三、统计学方法
应用GraphPadPrism6统计软件进行数据分析。正态分布的计量资料以
`x±s表示；非正态分布的计量资料以中位数(范围)表示；计数资料以例(%)表示。
结果
一、新生儿化脑在住院新生儿中的构成比和病死率
年1月至年12月5医院新生儿科共收治新生儿患儿例，其中诊断新生儿化脑且资料齐全的例纳入分析。医院收治患儿中的构成比为0.64%(/)，—年分别为0.30%、0.72%、0.64%、0.89%、1.12%，见图1。共有37例患儿死亡，其中6例因感医院治疗无效死亡；31例因呼吸机依赖、经济原因等家属放弃治疗或转院后死亡。新生儿医院的病死率为9.1%(37/)，—年分别为6.3%、4.0%、9.8%、8.4%、8.5%；出院时均行头颅影像学检查，存在神经系统并发症24例，神经系统并发症发生率为5.9%(24/)，—年分别为12.5%、8.0%、6.1%、6.3%、11.6%。见图2。
图1-年住院新生儿化脑构成比
图2-年新生儿化脑神经系统并发症发生率和病死率
二、新生儿化脑的一般特征
例新生儿化脑中男例，占62.7%；平均胎龄(37.1±3.2)周，其中早产儿例，足月儿例；平均出生体重(±)g；入院日龄中位数(范围)10(0～63)d；早发型化脑91例，晚发型化脑例。见表1。
表1新生儿化脑的一般特征(n＝)
三、导致新生儿化脑的主要基础疾病构成
本次调查中，新生儿化脑患儿常见基础疾病包括新生儿肺炎例(61.7%)，新生儿败血症例(36.4%)，早产例(26.0%)，病理性黄疸89例(21.9%)，抽搐原因待查70例(17.2%)，低出生体重56例(13.8%)，新生儿呼吸窘迫综合征26例(6.4%)，极低出生体重24例(5.9%)，新生儿窒息22例(5.4%)，脐炎15例(3.7%)；其他入院诊断有新生儿溶血病、颅内出血、先天性心脏病、胎粪吸入综合征、血糖异常等。其中例是由于不同基础疾病导致的化脑，占94.6%，包括56例医院感染；22例在入院时即明确诊断化脑。
所有患儿在感染后均出现不同程度的1种和(或)几种感染伴随症状，其中酸碱平衡紊乱59例(14.5%)，电解质紊乱67例(16.5%)，肝功能异常30例(7.4%)，高血糖或低血糖等血糖异常42例(10.3%)，颅内出血75例(18.4%)，贫血83例(20.4%)，坏死性小肠结肠炎14例(3.4%)，凝血功能障碍66例(16.2%)，感染性休克25例(6.1%)，心力衰竭13例(3.2%)。
四、新生儿化脑的治疗
患儿入院前有感染临床表现或住院期间出现感染表现，完善血常规、感染指标检测，并进行血培养和腰椎穿刺术后立即给予抗生素治疗，大部分患儿选用三代头孢菌素联合青霉素治疗，部分单独选用碳青霉烯类抗生素。培养及药敏结果回报后必要时及时调整抗生素。医院内化脑患儿平均使用抗生素时间为(19.5±9.9)d，中位数(范围)为19(1～67)d。在积极治疗原发病的同时根据病情需要给予对症、支持治疗。24例(5.9%)由于频发呼吸暂停应用无创辅助通气治疗；36例(8.8%)因严重呼吸衰竭应用有创呼吸机辅助通气治疗；84例(20.6%)因严重贫血或严重血小板减少、凝血功能障碍等原因予以成分输血；94例(23.1%)应用丙种球蛋白支持治疗。平均住院时间(22.0±14.3)d，中位数(范围)21(1～94)d。
五、新生儿化脑治疗结局
例化脑患儿治愈例；临床好转但未结束抗生素疗程自动出院58例；死亡37例，其中6例(1.5%)因疾医院内死亡，31例(7.6%)家长放弃治疗自动出院后死亡；未愈24例。24例(5.9%)患儿出院时仍有不同程度神经系统影像学异常。共有89例因家属考虑存在严重后遗症或经济原因或疾病本身导致呼吸机依赖等放弃治疗，或者临床好转但未结束抗生素疗程而自动出院，占21.9%(89/)。电话随访放弃治疗和自动出院的89例患儿，31例死亡，存活的58例患儿家属未诉患儿存在神经系统发育异常。放弃治疗后病死率为34.8%(31/89)。治愈和好转出院例(85.0%)。见表2。
表2新生儿化脑治疗预后及并发症(n＝)
讨论
新生儿是否发生化脑取决于一般状况、基础疾病、入院后治疗情况、病原微生物致病力及所处环境等[5]。由于新生儿自身免疫力低下，发病后临床表现不典型，如未及时察觉或未给予重视则病情进展迅速，病死率高[6,7,8]。文献报道的不同国家新生儿化脑发生率和病死率不尽相同。意大利学者调查发现新生儿化脑发生率为4.5%，病死率为15%，神经系统后遗症为21.6%[9]；澳大利亚学者调查显示新生儿败血症发生率10.4%，晚期败血症导致的新生儿化脑发生率为17.2%，病死率为20%[10]。巴基斯坦住院新生儿中化脑发生率高达8%～61%，病死率40%～58%，幸存者中有20%～58%遗留严重神经系统后遗症[11]。本次调查显示，近5年新生儿医院住院新生儿中的构成比为0.64%，病死率9.1%，神经系统并发症发生率5.9%，明显高于英国的发生率(0.05%)和病死率(5%)[12]，也高于我国北方13家医院新生儿化脑病死率为6.8%的多中心研究[13]，但低于巴基斯坦。本研究对—年每年住院新生儿化脑构成比、病死率和神经系统并发症发生率进行分析显示，随着诊疗技术的提高，新生儿化脑发生率并未逐年下降；抗生素的广泛应用及新型抗生素的出现并未使新生儿化脑病死率逐年降低，神经系统并发症亦未明显减少，这可能与患儿出院前神经系统影像学检查异常、家属担心远期神经系统后遗症及经济负担而放弃治疗有关，放弃治疗后死亡是导致本组病例病死率高的主要原因之一。同时这也与近年围产医学和重症监护技术的发展、病原菌DNA检测技术的广泛应用和新生儿代谢组学及免疫组学等研究热点的出现使化脑诊断率提高有关[14]。因此如何正确规范的评估和使用抗生素应受到愈来愈多新生儿科医生的重视。
新生儿化脑由于细菌内毒素的作用易造成机体内环境紊乱[15]，本次调查中患儿最常见的内环境紊乱是酸碱平衡紊乱、电解质紊乱和血糖异常。新生儿化脑常见并发症为硬膜下积液、脑积水、脑室管膜炎，部分患儿也可并发脑脓肿、感染性体克、颅内出血等[16]。本次研究中有部分化脑患儿出现休克、心力衰竭等，提示临床医生对新生儿化脑需高度重视并积极治疗；对于严重贫血或严重血小板减少、凝血功能障碍的患儿应给予成分输血。医院内化脑新生儿平均住院时间为(22.0±14.3)d，化脑诊断后抗生素使用时间为(19.5±9.9)d。这与土耳其和我国河北省报告的新生儿化脑平均住院时间相近[17,18]。
总之，本研究描述了我国西南和医院新生儿化脑的发病情况、治疗现状及预后，为今后全面开展全国范围内的调查研究提供了参考依据。但本研究尚存在一定局限性，本研究为回顾性研究，尽管前期在协作单位进行了调查表格填写的预实验，但在实际填写中仍存在部分填写项目缺项，造成部分数据缺失而使病例出组，导致部分分析结果可能出现偏差，今后应进一步开展大规模多中心的前瞻性研究。
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